Investigating the DGR8 Syndrome

Autor/a

Nogué i Ansón, Clara 

Abstract

Los cánceres raros, se suelen clasificar como enfermedades raras (aquellas que afectan a menos de 5 personas de cada 10.000 en la UE) que, debido a la baja incidencia y al coste y la complejidad de las investigaciones, están poco estudiadas. A pesar de que el cáncer suele ser esporádico, alrededor del 10% de los casos tienen un componente hereditario que explica la existencia de síndromes de cáncer hereditario. Estos síndromes raras en la población explican alrededor del 5 al 10% de todos los cánceres. Principalmente, los síndromes raras tienen un patrón de herencia autosómica dominante y son causadas por mutaciones en la línea germinal que causan la pérdida de función en los genes supresores de tumores que siguen el modelo de two hits de Kudson. En concreto, este proyecto se centra en los síndromes causados ​​por una mutación en la línea germinal asociadas a la ruta de biogénesis de los microARN.El síndrome con mutaciones en la línea germinal en el DICER1, involucrado en la biogénesis de los miARN se conoce como síndrome de DICER1 que incluye un amplio espectro de tumores benignos así como cánceres raros de baja incidencia donde el fenotipo más frecuente es el bocio multinodular familiar . Hasta este año, el DICER1 era el único gen de susceptibilidad para el bocio multinodular. Recientemente una única variante patogénica germinal en el microprocesador nuclear DGCR8 (c.1552G> A; p.E518K) publicada por Rivera et al ,. 2019 que, a la vez es una hotspot en los tumores de Wilms, ha sido identificada como un alelo de susceptibilidad a la enfermedad y se ha descubierto que es responsable del bocio multinodular junto con schwannomatosis periférica mediante el estudio de su desarrollo en los portadores afectados en las tres generaciones de una familia. Este hecho, destacó el papel clave que jugaban los microARN en el desarrollo y mantenimiento de la glándula tiroides.
En la búsqueda para aclarar el fenotipo asociado con las variantes de la línea germinal del DGCR8, se ha extendido el estudio a nuevos casos con fenotipos susceptibles de la enfermedad. Se ha llevado a cabo la secuenciación del exoma de la línea germinal del tres nuevos casos y actualmente estamos reuniendo tumores. En el Caso 1, se ha encontrado un heterocigoto para la nueva variante (c.1552G> A; p.E518K) que ha desarrollado nódulos en las tiroides y cáncer de tiroides, como los que tienen alteraciones en la línea germinal de DICER1 además de múltiples schwannomas periféricos. Debido a la identificación de este caso hemos confirmado la asociación de esta variante con el desarrollo de bocio multinodular familiar y la schwannomatosis en un paciente no relacionado. Este hecho abre nuevas incógnitas en relación a las variantes patogénicas al DGCR8 y los múltiples fenotipos asociados a ésta o, si existen fenotipos no asociados al cáncer.
El segundo objetivo del proyecto conlleva la caracterización del DGCR8- c.1552G> A; p.E518K mutante a nivel de interacción de proteína. Para ello, hemos analizado los datos de una caracterización proteómica de la red de interacciones de la proteína DGCR8 wild type y la proteína DGCR8-p.E518K. Se analizaron 94 interactores próximos al DGCR8 wt y mutante y se ha identificado a qué vías, funciones y tejidos estaban involucrados para obtener finalmente los primeros cuatro candidatos (EIF6, EEF1A2, SMARCA1 y YTHDF3) que serán validados en primer lugar en el laboratorio.

Director/a

Rivera Polo, Bárbara
Leivar Rico, Pablo 

Estudios

IQS SE - Grado en Biotecnología

Fecha

2020-06-16