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Autor/a Martínez Edo, Gabriel |
Abstract En la presente tesis doctoral, se ha desarrollado un sistema de liberación de fármacos sensible a pH basado en nanopartículas mesoporosas de sílice (MSN). Los poros de la nanopartícula están radialmente obstruidos mediante la funcionalización de cadenas de PEG, sustituidas con un fármaco en uno de sus extremos. El objetivo de esta nueva metodología es la de preservar la carga interna de estas MSN. En primer lugar, se ha estudiado el concepto de obstrucción radial para evaluar la utilidad práctica de este método. Por esta razón, diferentes tipos de cadenas de PEG con carga, a saber, aminas cuaternarias y PEG neutrales, se han funcionalizado sobre la MSN para estudiar su capacidad de obstrucción. Como prueba de concepto, se ha estudiado la liberación de safranina en medio fisiológico (pH 7.4). Los resultados obtenidos han demostrado que las cadenas de PEG que contienen una carga positiva obstruyen mejor los poros que las cadenas de PEG neutrales de la misma longitud. Utilizando esta aproximación, se ha diseñado un sistema de liberación de fármacos para la vehiculización de camptotecina (CPT) y topotecán (TPT). En primer lugar, uno de los anteriores fármacos se ha adsorbido dentro de los poros de la MSN. Posteriormente, los poros se han sellado mediante una cadena de PEG que contiene doxorrubicina (DOX) en uno de sus extremos (DOX-PEG). La estabilidad de dicho sistema en condiciones fisiológicas prueba la eficacia de la obstrucción radial. Por otro lado, en condiciones ácidas, se produce una liberación descontrolada de los fármacos. Asimismo, los experimentos de citotoxicidad in vitro han demostrado que el sistema puede liberar CPT y DOX en las células cancerígenas HeLa, logrando un mayor efecto sinérgico que la combinación de TPT y DOX. También se ha sintetizado un profármaco de la CPT con el objetivo de aumentar su carga en una MSN y mejorar así su efecto sinérgico con la DOX. Para llevarlo a cabo, se ha unido una cadena escindible de PEG a la CPT. Empleando esta estrategia se ha conseguido cargar un 30% más de CPT en el interior de las MSN. El sistema muestra una gran estabilidad en condiciones fisiológicas, ya que se observa una liberación negligible de los fármacos. Además, se ha evaluado la citotoxicidad del sistema en dos líneas celulares diferentes: HeLa y HepG2. Los resultados obtenidos demuestran que el nuevo profármaco sintetizado en combinación con DOX, resulta en un mayor efecto sinérgico en las células HepG2. Por otro lado, la selectividad de las MSN hacia las células HepG2 se ha mejorado mediante la introducción del ligando ácido glicirretínico (GA) sobre el grupo DOX-PEG. Para llevarlo a cabo, se ha empleado la misma aproximación radial establecida para los otros sistemas. Los estudios de internalización celular han demostrado que este nuevo sistema es capaz de discriminar entre las células HeLa y HepG2, acumulándose preferentemente en estas últimas. Finalmente, se ha evaluado un sistema de administración triple de medicamentos con el objetivo de superar el efecto de resistencia de los tumores a múltiples fármacos. Esta acción se puede emprender mediante la combinación de medicamentos quimioterapéuticos, DOX y CPT, con un agente fototerapéutico (ftalocianina). Por esta razón, se ha sintetizado un nuevo conjugado de la CPT con una ftalocianina. Dicho conjugado se ha cargado dentro de los poros de la MSN y posteriormente se han sellado con el grupo DOX-PEG. Los experimentos de internalización celular han demostrado la endocitosis de este sistema en las células HeLa y la posterior liberación de los fármacos. Asimismo, se ha evaluado in vitro el efecto sinérgico entre la DOX y la CPT. |
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Director/a Sánchez-García, David |
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Departamento IQS SE - Química Orgànica i Farmacèutica |
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Fecha de defensa 2020-05-22
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