|
Autor/a de las Heras Guilarte, Elena |
Abstract Esta tesis profundiza en el estudio de nanotransportadores de vehiculización activa como sistemas de distribución de fármacos para terapia fotodinámica contra el cáncer. Se han empleado dos tipos de nanovehículos de diferente naturaleza: nanopartículas de poli-(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) y nanopartículas mesoporosas de sílice (MSNPs). La vehiculización de fármacos mediante sistemas de nanotransporte puede superar ciertas limitaciones que experimenta el suministro de fármacos convencional, como por ejemplo aumentar su selectividad. En relación a esto último, el mayor inconveniente que presenta cualquier terapia contra el cáncer radica en la dificultad de controlar con precisión la localización del fármaco en el tejido tumoral y no en uno sano. Para mejorar esto, la administración de fármacos mediante nanotransportadores permite su vectorización activa a células tumorales gracias a la decoración del nanosistema con ligandos dirigidos a reconocer y unirse a receptores de la superficie celular sobreexpresados en estas células. En esta tesis, se han explorado dos tipos de ligandos vectorizados: el péptido c(RGDfK) y el anticuerpo Cetuximab. Primero, se han desarrollado nanopartículas de PLGA con el fotosensibilizador ZnTriMPyP unido covalentemente y decoradas con el péptido c(RGDfK). Se han evaluado sus propiedades fisicoquímicas y fotofísicas, al igual que su actividad fototóxica. La unión covalente del compuesto hidrofílico ZnTriMPyP a la superficie de nanopartículas de PLGA-PEG mejora la fototoxicidad y toxicidad a oscuras del nanosistema en comparación con nanotransportadores similares con el fotosensibilizador ocluido. La conjugación del péptido c(RGDfK) mejora la acción fotodinámica contra células tumorales que expresan el receptor de integrina v3; pero no evita el daño a células sin dicha integrina. En segundo lugar, se ha explorado el diseño de inmuno-foto-nanotransportadores. Para esto se han sintetizado PEG-MSNPs decoradas con ftalocianina y Cetuximab. Se han estudiado sus propiedades fisicoquímicas, fotofísicas y fotobiológicas. De entrada, las nanopartículas se han preparado con la ftalocianina ZnPcSMP, no obstante, ésta está fuertemente agregada y su habilidad para producir oxígeno singlete se ve disminuida cuando está unida covalentemente a MSNPs. Por otro lado, la ftalocianina IRDye700DX mantiene su habilidad para generar oxígeno singlete y, por ende, el nanotransportador consigue acción fotodinámica en células. Además, la unión del Cetuximab mejora la dispersión de las nanopartículas en agua, permitiendo su internalización celular según el grado de expresión de EGFR. Por último, se han desarrollado quimio-inmuno-foto-nanotransportadores. Se han diseñado MSNPs decoradas con ftalocianina, Cetuximab y Doxorrubicina para permitir la liberación a demanda del agente quimioterapéutico provocado por el oxígeno singlete. Este nanosistema ha sido caracterizado según sus propiedades fisicoquímicas y fotofísicas, al igual que se ha evaluado su fototoxicidad celular. La unión de pequeñas cantidades de Doxorrubicina a la nanopartícula provoca una reducción en su capacidad de producción de oxígeno singlete y actividad fotodinámica. En cambio, con mayores concentraciones de Doxorrubicina, el nanotransportador muestra fototoxicidad eficiente y selectiva contra células que expresan EGFR, principalmente por acción de la Doxorrubicina liberada mediante la rotura de su cadena de unión por oxígeno singlete. |
|
|
Director/a Nonell Marrugat, Santiago |
||
|
Departamento IQS SE - Química Analítica i Aplicada |
||
|
Fecha de defensa 2021-07-07
|
