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Autor/a
García Sagarra, Maria
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Abstract
El glioblastoma multiforme es el cáncer de cerebro más agresivo y mortal. A pesar de muchos esfuerzos, no se dispone de un tratamiento eficaz que pueda curarlo o contrarrestar sus efectos. Las terapias dirigidas con anticuerpos contra los receptores de las células tumorales ofrecen nuevas oportunidades para mejorar el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la mayoría de los receptores sobre expresados en las células tumorales también están presentes en tejidos sanos. Por lo tanto, la selectividad de las terapias dirigidas podría mejorarse en gran medida si las moléculas dirigidas solo se activaran en el sitio enfermo. Para activar estas moléculas, se deben aprovechar las señales internas específicas como las proteasas que se encuentran sobre expresadas en el tumor. Aunque se han ideado varias estrategias para hacer que los anticuerpos sean activables, ninguna de ellas es aplicable a varios formatos y especificidades de estos.
En este estudio, nuestro objetivo es diseñar una nueva estrategia para hacer que los anticuerpos sean activables con proteasas. La estrategia que imaginamos tiene una vocación universal y podría aplicarse a prácticamente cualquier formato y especificidad de anticuerpos. Con el fin de proporcionar la primera prueba de concepto, nos hemos centrado en los anticuerpos de dominio único (nanocuerpos) debido a su creciente interés como terapéutica y su estructura simple. La estrategia aquí propuesta se basa en la extensión del N-terminal con un enlazador escindible por proteasa y la conjugación del nuevo N-terminal al sitio opuesto de la región de unión al antígeno en el nanocuerpo. De esta manera, la unión será bloqueada reversiblemente por impedimento estérico y el anticuerpo estará lo suficientemente protegido para llegar al microambiente tumoral. Para hacer esto, aquí hemos desarrollado primero un método para ubicar el mejor sitio de aterrizaje al que se conjugará el N-terminal extendido para cerrar la esclusa. Después de eso, se han generado y modelado varios enlazadores de enmascaramiento escindibles tanto por metaloproteinasas de matriz como por catepsina B, a partir del nanocuerpo 7D12 específico de EGFR. Finalmente, los mejores candidatos han sido seleccionados para su expresión y simulados mediante dinámica molecular para evaluar la eficacia de enmascaramiento in silico.
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