|
Autor/a
García Sagarra, Maria
|
Abstract
El glioblastoma multiforme és el càncer de cervell més agressiu i mortal. Tot i molts esforços, no es disposa d'un tractament eficaç que el pugui curar o contrarestar els seus efectes. Les teràpies dirigides amb anticossos contra els receptors de les cèl·lules tumorals ofereixen noves oportunitats per millorar el tractament del càncer. No obstant això, la majoria dels receptors sobre expressats a les cèl·lules tumorals també són presents en teixits sans. Per tant, la selectivitat de les teràpies dirigides podria millorar-se en gran mesura si les molècules dirigides només s'activin al lloc malalt. Per activar aquestes molècules, cal aprofitar els senyals interns específics com les proteases que es troben sobre expressades al tumor. Encara que s'han ideat diverses estratègies per fer que els anticossos siguin activables, cap és aplicable a diversos formats i especificitats d'aquests.
En aquest estudi, el nostre objectiu és dissenyar una nova estratègia per fer que els anticossos siguin activables amb proteases. L'estratègia que imaginem té una vocació universal i podria aplicar-se pràcticament a qualsevol format i especificitat d'anticossos. Per tal de proporcionar la primera prova de concepte, ens hem centrat en els anticossos de domini únic (nanocossos) a causa del seu creixent interès com a terapèutica i la seva estructura simple. L'estratègia proposada aquí es basa en l'extensió del N-terminal amb un enllaçador escindible per proteasa i la conjugació del nou N-terminal al lloc oposat de la regió d'unió a l'antigen al nanocos. D'aquesta manera, la unió serà bloquejada reversiblement per impediment estèric i l'anticòs estarà prou protegit per arribar al microambient tumoral. Per fer-ho, aquí hem desenvolupat primer un mètode per ubicar el millor lloc d'aterratge al que es conjugarà el N-terminal estès per tancar la resclosa. Després d'això, s'han generat i modelat diversos enllaçadors d'emmascarament escindibles tant per metal·loproteïnases de matriu com per catepsina B, a partir del nanosòc 7D12 específic d'EGFR. Finalment, els millors candidats han estat seleccionats per a la seva expressió i simulats mitjançant dinàmica molecular per avaluar l'eficàcia d'emmascarament in silico.
|
|
