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Autor/a
Molina Gutiérrez, Cristina
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Abstract
Las mutaciones en el gen IDH1 se encuentran en aproximadamente el 20% de los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático (iCCA). Hoy en día, la búsqueda de terapias eficientes para estos tumores es un gran desafío debido a su heterogeneidad y presentación de síntomas inespecíficos y tardíos con pronóstico desfavorable. Algunos estudios sugieren que los tumores con mutación IDH1 pueden tener una deficiencia en la vía de reparación de ruptura de doble hebra (DSB) del ADN de alta fidelidad, conocida como reparación por recombinación homóloga (HRR).
Por lo tanto, planteamos la hipótesis que la evaluación de la capacidad de reparación del ADN en tumores con mutación IDH1 podría ayudar a definir si el uso de agentes dirigidos a la vía HRR, como los inhibidores de PARP (PARPi), podría ser una estrategia terapéutica novedosa para iCCA.
Evaluamos la funcionalidad de la vía HRR con la prueba RAD51predict en células tumorales de tipo salvaje (WT) y mutadas en IDH1 (IDH1-mut) obtenidas usando sistemas in vivo e in vitro. En particular, líneas celulares disponibles comercialmente (HuCCT1 WT y Snu1079 IDH1-mut), modelos de xenoinjerto tumoral derivado del paciente (PDX) (12 WT y 7 IDH1-mut) y muestras de pacientes (2 WT y 4 IDH1-mut, siendo 1 muestra primarias sin tratar y 5 muestras tomadas después de la quimioterapia). RAD51predict es un ensayo basado en inmunofluorescencia capaz de determinar el estado de la vía HRR y predecir la respuesta a PARPi. La deficiencia funcional de HRR (HRD) se predefinió con un score RAD51 ≤10% (RAD51-baja).
Nuestros datos sugieren que HRD no es una característica común de las células tumorales mutadas en IDH1. De hecho, todas las líneas celulares, muestras de PDX y muestras de pacientes, independientemente del estado de IDH1, mostraron scores altos en RAD51, lo que indica una buena capacidad para reparar el ADN. Solo una muestra de un paciente portador de una mutación BRCA2, un gen esencial en HRR, fue RAD51-low y, por lo tanto, HRD.
La detección de focos RAD51 en tumores con mutación IDH1 indica una función correcta de HRR en colangiocarcinoma intrahepático previamente tratados con quimioterapia. Nuestros resultados sugieren que la terapia PARPi no beneficiaría a los pacientes avanzados y tratados previamente. El estudio de la función HRR en el contexto temprano de la enfermedad no tratada está en curso.
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