Design and synthesis of MNK inhibitors for treatment of cancer

Autor/a

Arias Donaire, Ana 

Abstract

La principal causa de fallo de las terapias contra el cáncer se debe a la resistencia que las células desarrollan contra estas terapias. Para que estas resistencias tengan lugar, las células activan las vías de respuesta contra el estrés, éstos son mecanismos que las células tumorales utilizan para evitar la vigilancia inmune así como las señales inhibitorias del crecimiento. Uno de los eventos clave en la adaptación de estos estrés es la alteración post-transcripcional en las vías de síntesis de proteínas que favorecerían la expresión de genes clave necesarios para el fenotipo de resistencia al estrés. El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) es un factor de traducción de proteínas ninguno-dependiente. Se encuentra regulado por la fosforilación en la Ser 209 por las MNK1/2, esta fosforilación es necesaria para la transformación oncológica, pero no para el normal desarrollo de las células. Por tanto, esto hace la inhibición de las MNK1/2 un buen objetivo para las terapias contra el cáncer.
Anteriormente al grupo se sintetizó y testero EB1, éste mostró actividad contra las MNKs. Cuando se hizo una familia del compost, los rendimientos variaban dependiendo de la naturaleza (donadora o aceptora) del grupo que estaba presente. Por ello, en este trabajo de fin de máster se han propuesto distintas estrategias para solucionar este problema.
La primera estrategia propuesta consiste en la síntesis de un intermedio común que permita la realización de reacciones Suzuki para conseguir las distintas moléculas sin los efectos que provocaban los distintos grupos en la ruta usada anteriormente. Dado que esto no fue posible, se ha propuesto una estrategia distinta.
La segunda estrategia consiste en la mejora de la primera ruta que se utilizó. El principal problema que ésta tenía era la síntesis de chalcones, la primera etapa de la síntesis. Se ha probado una reacción diferente para la síntesis de estas moléculas con un grupo aceptor y un donador para asegurar el éxito de la reacción sin importar al grupo que se encuentre presente. La reacción de Wittig ha resultado ser la opción perfecta, permitiendo la síntesis de las tres moléculas que se han probado con una buena pureza y buen rendimiento en todos los casos.

Director/a

Borrell Bilbao, José Ignacio
Estrada Tejedor, Roger

Estudios

IQS SE - Máster en Química Farmacéutica

Fecha

2021-07-08