Design and synthesis of MNK inhibitors for treatment of cancer

Autor/a

Arias Donaire, Ana 

Abstract

La principal causa de fallada de les teràpies contra el càncer es deu a la resistència que les cèl·lules desenvolupen contra aquestes teràpies. Per tal que aquestes resistències tinguin lloc, les cèl·lules activen les vies de resposta contra l’estrès, aquests són mecanismes que les cèl·lules tumorals utilitzen per evitar la vigilància immune així com les senyals inhibitòries del creixement. Un dels esdeveniments clau en l’adaptació d’aquests estrès es l’alteració post-transcripcional en les víes de síntesi de proteïnes que afavoririen l’expressió de gens clau necessaris per al fenotip de resistència a l’estrès. El factor d’iniciació de la traducció eucariota 4E (eIF4E) és un factor de traducció de proteïnes cap-dependent. Es troba regulat per la fosforilació a la Ser 209 per les MNK1/2, aquesta fosforilació es necessària per a la transformació oncològica, però no per al normal desenvolupament de les cèl·lules. Per tant, això fa la inhibició de les MNK1/2 un bon objectiu per a les teràpies contra el càncer.
Anteriorment al grup es va sintetitzar i tester EB1, aquest va mostrar activitat contra les MNKs. Quan es va fer una família del compost, els rendiments variaven depenent de la natura (donadora o acceptora) del grup que estava present. Per aquest raó, en aquest treball de fi de màster s’han proposat diferents estratègies per solucionar aquest problema.
La primera estratègia proposta consisteix en la síntesi d’un intermedi comú que permeti la realització de reaccions Suzuki per aconseguir les diferents molècules sense els efectes que provocaven els diferents grups a la ruta usada anteriorment. Donat que això no va ser possible, s’ha proposat una estratègia diferent.
La segona estratègia consisteix en la millora de primera ruta que es va utilitzar. El principal problema que aquesta tenia era la síntesi de chalcones, la primera etapa de la síntesi. S’ha provat una reacció diferent per a la síntesi d’aquestes molècules amb un grup acceptor i un donador per assegurar l’èxit de la reacció sense importar el grup que es trobi present. La reacció de Wittig ha resultat ser la opció perfecte, permetent la síntesi de les tres molècules que s’han provat amb una bona puresa i un bon rendiment en tots els casos.

Director/a

Borrell Bilbao, José Ignacio
Estrada Tejedor, Roger

Estudis

IQS SE - Màster en Química Farmacèutica

Data

2021-07-08