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Autor/a
Andreeva, Anna
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Abstract
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor tirosina quinasa que juega un papel importante en la fisiología celular, siendo responsable de la proliferación celular. El EGFR se encuentra sobreexpresado en muchos tipos de cáncer de origen epitelial, y está asociado a un mal pronóstico en pacientes oncológicos, siendo por tanto una diana principal en el tratamiento contra el cáncer. Bajo condiciones normales, el EGFR se encuentra localizado en la membrana plasmática, pero con la unión de su ligando EGF, el receptor se internaliza en endosomas y después se degrada en lisosomas o se recicla de nuevo en la membrana. La exposición celular a otros tipos de estrés como rayos UV, hipoxia o tratamientos farmacológicos también pueden desencadenar la endocitosis del receptor.
El tráfico del EGFR a través de diferentes compartimentos celulares y su degradación se ha descrito básicamente utilizando como modelo cultivos celulares de células tumorales en dos dimensiones. Sin embargo, las células cultivadas en 2D se encuentran bajo unas condiciones no fisiológicas, que alteran su respuesta a terapias farmacológicas. El microambiente tumoral juega un papel muy importante en la iniciación y progresión del cáncer, ya que proporciona a las células componentes necesarios para poder realizar sus funciones, como por ejemplo proliferación ilimitada, resistencia a la muerte celular y también invasión y metástasis, entre otros. En los cultivos en 3D, las células se incorporan dentro de los llamados scaffolds, recibiendo así las señales químicas, mecánicas y físicas necesarias para poder imitar la estructura nativa de un tumor. La arquitectura a escala nanométrica y las propiedades bioquímicas des scaffolds son muy parecidas a la matriz extracelular natural y, por tanto, los modelos celulares en 3D nos permiten entender mejor los mecanismos moleculares presentes en una célula, proporcionando una respuesta fisiológica más realista.En este trabajo se describe un nuevo modelo de internalización y degradación del EGFR después de tratar células derivadas de cáncer de páncreas (PDAC) con el inhibidor de receptor tirosina quinasa Erlotinib, con el uso de RAD16-I como biomaterial para el cultivo de células en 3D. Los resultados obtenidos demuestran que el fármaco Erlotinib junto con el ligando EGF promueven la degradación del EGFR en cultivos de células tumorales pancreáticas en ambientes 3D, pero no en cultivo en 2D. Además, este mismo tratamiento de Erlotinib y EGF en fibroblastos de la dermis normales, no induce la degradación del receptor bajo ninguna condición de cultivo.
En este trabajo también se demuestra que el EGF es totalmente necesario para la endocitosis del EGFR. En células tumorales cultivadas en 3D, después del tratamiento con EGF, el receptor se internaliza hacia endosomas. La presencia del fármaco Erlotinib en cultivos 3D promueve la degradación del EGFR en lisosomas mientras que en cultivos 2D, evita parcialmente la internalización del receptor y lo retiene en la membrana donde señaliza de forma continua.
En conjunto, los resultados demuestran que el fármaco Erlotinib no sólo afecta de manera diferente a las células normales y tumorales, sino que las células tumorales de páncreas responden de manera diferente al tratamiento según las condiciones de cultivos. En concreto, se muestra que la dimensionalidad tiene un efecto muy significativo en la respuesta al tratamiento farmacológico. Por tanto, es muy importante utilizar sistemas de cultivo que sean capaces de imitar la fisiología de los tumores in vivo para poder llegar a entender cómo las células pueden responder a los tratamientos disponibles actualmente.
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