|
Autor/a
Andreeva, Anna
|
Abstract
El receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) és un receptor tirosina quinasa que juga un paper important en la fisiologia cel·lular, i és responsable de la proliferació cel·lular. L'EGFR es troba sobreexpressat en molts tipus de càncer d'origen epitelial, i està associat a un mal pronòstic en pacients oncològics, i per tant és una diana principal en el tractament contra el càncer. Sota condicions normals, l'EGFR es troba localitzat a la membrana plasmàtica, però amb la unió del seu lligand EGF, el receptor s'internalitza en endosomes i després es degrada en lisosomes o es torna a reciclar a la membrana. L'exposició cel·lular a altres tipus d'estrès com ara raigs UV, hipòxia o tractaments farmacològics també poden desencadenar l'endocitosi del receptor.
El trànsit de l'EGFR a través de diferents compartiments cel·lulars i la seva degradació s'ha descrit bàsicament utilitzant com a model cultius cel·lulars de cèl·lules tumorals en dues dimensions. Tot i això, les cèl·lules cultivades en 2D es troben sota unes condicions no fisiològiques, que alteren la seva resposta a teràpies farmacològiques. El microambient tumoral juga un paper molt important en la iniciació i progressió del càncer, ja que proporciona a les cèl·lules components necessaris per poder realitzar les seves funcions, com ara proliferació il·limitada, resistència a la mort cel·lular i també invasió i metàstasi, entre d'altres. Als cultius en 3D, les cèl·lules s'incorporen dins dels anomenats scaffolds, rebent així els senyals químics, mecànics i físics necessaris per poder imitar l'estructura nativa d'un tumor. L'arquitectura a escala nanomètrica i les propietats bioquímiques des scaffolds són molt semblants a la matriu extracel·lular natural i, per tant, els models cel·lulars en 3D ens permeten entendre millor els mecanismes moleculars presents en una cèl·lula, proporcionant una resposta fisiològica més realista. treball es descriu un nou model d'internalització i degradació de l'EGFR després de tractar cèl·lules derivades de càncer de pàncrees (PDAC) amb l'inhibidor de receptor tirosina quinasa Erlotinib, amb l'ús de RAD16-I com a biomaterial per al cultiu de cèl·lules en 3D. Els resultats obtinguts demostren que el fàrmac Erlotinib juntament amb el lligand EGF promouen la degradació de l'EGFR en cultius de cèl·lules tumorals pancreàtiques en ambients 3D, però no en cultiu en 2D. A més, aquest mateix tractament d'Erlotinib i EGF en fibroblasts de la dermis normals no indueix la degradació del receptor sota cap condició de cultiu.En aquest treball també es demostra que l‟EGF és totalment necessari per al‟endocitosi de l‟EGFR. En cèl·lules tumorals cultivades en 3D, després del tractament amb EGF, el receptor s'internalitza cap a endosomes. La presència del fàrmac Erlotinib en cultius 3D promou la degradació de l'EGFR en lisosomes mentre que en cultius 2D evita parcialment la internalització del receptor i el reté a la membrana on senyalitza de forma contínua.
En conjunt, els resultats demostren que el fàrmac Erlotinib no només afecta de manera diferent les cèl·lules normals i tumorals, sinó que les cèl·lules tumorals de pàncrees responen de manera diferent al tractament segons les condicions de cultius. Concretament, es mostra que la dimensionalitat té un efecte molt significatiu en la resposta al tractament farmacològic. Per tant, és molt important utilitzar sistemes de cultiu que siguin capaços d'imitar la fisiologia dels tumors in vivo per poder entendre com les cèl·lules poden respondre als tractaments disponibles actualment.
|
|
