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Autor/a
Tarrats i Duran, Anna
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Abstract
Las proteínas que se encuentran en los sistemas biológicos son continuamente degradadas y sintetizadas mediante vías proteolíticas y sintéticas. Además, la proteólisis es un sistema de degradación esencial capaz de controlar la degradación de proteínas mal plegadas, que presentan errores traduccionales, o que se encuentran dañadas.
El sistema ubiquitina-proteasoma es una de las vías proteolíticas que presentan una gran relevancia en este trabajo. Éste consiste en la señalización de la proteína mediante una cascada de ubiquitinación regulada por un amplio abanico de enzimas. Una vez la proteína se encuentra señalizada, ésta se dirige al proteasoma 26S, el cual se encarga de su degradación.
En las últimas décadas se han desarrollado nuevas tecnologías que permiten una degradación altamente selectiva y eficaz de las proteínas. Este conjunto de tecnologías se denomina degradación dirigida de proteínas e incluye, entre otros, los denominados PROTACS. Estos se encuentran formados por un ligando específico para la proteína de interés, otro ligando específico para la E3 ligasa y un espaciador encargado de su unión. Estas moléculas heterobifuncionales actúan como un adaptador que permite la unión de una proteína específica al sistema ubiquitina-proteasoma mediante un complejo ternario, con el objetivo de que pueda ser señalizada y, posteriormente, degradada. Esta tecnología puede ser utilizada en nuevas aplicaciones terapéuticas.
Este trabajo se centra en la síntesis de los espaciadores N3-PEG(3)-OH y N3-PEG(7)-OH a partir del tetraetilenglicol, del análogo inactivo del ligando VHL (control negativo) utilizando como producto de partida el 4-bromobenzonitrilo, del ligando IU1-248 utilizando como producto de partida el acetoacetato de etilo y, finalmente, del control negativo de un análogo inactivo de IU1-248 a partir de 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il) benzonitrilo.
La longitud de los espaciadores presenta un gran peso en la efectividad de degradación del producto final, ya que, si es demasiado corta, la formación del complejo ternario se podría ver influenciado por el impedimento estérico. Por otro lado, si el espaciador presenta una longitud excesivamente larga, no se podrán establecer las interacciones proteína-proteína necesarias para la correcta señalización mediante la poliubiquitinación. Se han sintetizado espaciadores de diferentes longitudes para poder estudiar su efectividad en diferentes PROTACs.
Se está estudiando la posibilidad de usar un nuevo tipo de PROTAC. Este nuevo PROTAC dirige la proteína de interés al proteasoma 26S sin necesidad de utilizar el sistema ubiquitina-proteasoma para su señalización. El ligando IU1-248 es el encargado de dicha unión directa con el proteasoma. Se ha sintetizado el ligando IU1-248 y un análogo inactivo del mismo para poder obtener los correspondientes PROTACs y estudiar su viabilidad degradativa.
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