|
Autor/a
Tarrats i Duran, Anna
|
Abstract
Les proteïnes que es troben en els organismes vius es degraden i sintetitzen contínuament mitjançant vies proteolítices i sintètiques. La proteòlisi és un sistema de degradació essencial capaç de controlar la degradació de proteïnes mal plegades, que presenten errors de traducció o estan danyades.
El sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) és una de les diverses vies proteolítices que presenten una gran rellevància en aquest treball. La UPS consisteix en la senyalització de proteïnes, mitjançant una cascada d'ubiqüitinació regulada per una àmplia gamma d'enzims. Quan la proteïna està correctament senyalitzada, es condueix al proteasoma 26S, que s'encarregarà de la seva degradació.
En les últimes dècades s'han desenvolupat noves tecnologies que permeten una degradació altament selectiva de proteïnes sota el nom de degradació de proteïnes dirigides, que inclouen les anomenades PROteolysis Targeting Quimeres (PROTACs). Els PROTAC estan formats per un lligand específic per a la proteïna d'interès, un altre lligand específic per a una lligasa E3 seleccionada i un enllaçador. Aquestes molècules heterobifuncionals actuen com a adaptadors que permeten la unió d'una proteïna específica al sistema ubiquitina-proteasoma a través d'un complex ternari, amb l'objectiu de ser senyalitzat i posteriorment degradat. Aquesta tecnologia es pot utilitzar en noves aplicacions terapèutiques.
Aquest treball se centra en la síntesi dels espaiadors N3-PEG(3)-OH i N3-PEG(7)-OH a partir del tetraetilenglicol, el lligand IU1-248 fet de 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-). 1-il) benzonitril i, finalment, un anàleg inactiu od IU248 utilitzant acetoacetat d'etil com a material de partida.
La longitud dels separadors té una gran importància en l'eficàcia degradativa del producte final, ja que si l'enllaç és massa curt, la formació del complex ternari es podria veure obstaculitzada per un obstacle estèric. D'altra banda, si l'espaiador és excessivament llarg, es veurien dificultades les interaccions proteïna-proteïna necessàries per a la correcta senyalització mitjançant la poliubiquitinació. S'han sintetitzat separadors de diferents longituds per tal d'estudiar la seva efectivitat en diferents PROTAC.
Actualment s'està estudiant la possibilitat d'utilitzar un nou tipus de PROTAC als nostres laboratoris. Aquest nou PROTAC dirigeix la proteïna d'interès directament al sistema del proteasoma independentment de la ubiqüitinació. El lligand IU1-248 és responsable d'aquesta unió directa al proteasoma. Aquest lligand s'ha sintetitzat per al seu ús posterior en la preparació de nous PROTACs per tal d'estudiar la seva capacitat degradativa.
|
|
