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Autor/a
Pascual Castells, Jana
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Abstract
En el mundo occidental la segunda causa mortal principal es el cáncer. A pesar de los avances de los últimos años en diagnósticos y tratamientos, el tanto por ciento de supervivencia de los pacientes que padecen cáncer sigue siendo pobre. Las opciones de tratamiento estándar del cáncer han sido la cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia endocrina. Estos tratamientos han mejorado la supervivencia en varios tipos de tumores sólidos pero la resistencia a los fármacos ha sido de las mayores causas de mortalidad. Por otro lado, los avances científicos de los últimos años han permitido mejorar la comprensión de la biología del cáncer.
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) llevan a cabo una función muy importante en la carcinogénesis humana y por lo tanto es un campo de investigación muy importante en química médica. Es decir, debido a que este tipo de proteínas están implicadas en el crecimiento tumoral se han iniciado varias rutas de investigación para inhibir las tirosina quinasas. Estas áreas de investigación se centran en el desarrollo de inhibidores de tirosina-quinasas para terapia de cáncer.
El Grupo de Química Farmacéutica (GCF) de IQS lleva muchos años desarrollando inhibidores de tirosina quinasa de estructura central pirido[2,3-d]pirimidina. Concretamente la 4-amino-6- (2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(fenilamino)pirido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ona (20) resultó muy atractiva debido a su alta capacidad inhibidora frente a varias líneas celulares tumorales en ensayos in vitro. Pero al pasar a ensayos in vivo se observó una baja actividad relacionada a una biodisponibilidad, seguramente debido a un rápido metabolismo y eliminación del organismo. En un estudio con microsomas hepáticos de rata y posterior análisis por HPLC-MS, se pudo observar la formación de un metabolito principal en hidroxilarse la estructura 20 en algún punto del anillo anilínico. Con el objetivo de conocer el punto exacto de oxidación y así poder bloquear este metabolismo tan rápido mediante una modificación estructural sobre 20, en el presente trabajo se ha desarrollado una ruta sintética para la obtención de los dos metabolitos más probables, es decir las moléculas 18 y 19 donde los grupos hidroxilo están situados en el anillo anilínico en posición orto y para.
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