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Autor/a
Fité i Martí, Lídia
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Abstract
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Particularmente, el cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, afectando 2,1 millones de mujeres cada año. El factor de inicio de la traducción eucariota 4E (eIF4E) juega un papel importante en la traducción del ARNm. Mediante su papel en la estimulación de la síntesis de proteínas, el eIF4E se ha visto relacionado con en la tumorigénesis y se ha demostrado que la fosforilación en la Ser209 es necesaria para el potencial oncogénico de eIF4E. Esta fosforilación sólo es catalizada por las proteínas quinasas MNK1 / 2 (MAP kinase interacting kinasas 1 y 2). Los grandes niveles de expresión de eIF4E-fosforilado pueden alterar el control del crecimiento celular y están asociados con cánceres humanos.
La fosforilación de eIF4E es necesaria para la transformación tumoral pero prescindible para el desarrollo normal y, por lo tanto la inhibición farmacológica de MNKs puede proporcionar una vía para actuar sobre las células tumorales sin afectar a los tejidos normales.
Viendo los resultados prometedores de EB1 como inhibidor de las MNKs, en este proyecto, se propone la síntesis de nuevos sistemas pirazol [3,4-b] piridínics derivados de EB1 como posibles candidatos a inhibidores de MNK con el objetivo de mejorar la actividad.
Se ha estudiado la interacción entre ligando y receptor y se han propuesto diferentes ligandos. Se han considerado las diferentes zonas del pocket para estudiar posiciones donde se podrían formar puentes de hidrógeno entre el ligando y los residuos del receptor, teniendo en cuenta los valores de afinidad. A partir de aquí, se han seleccionado los candidatos a sintetizar.
Se han optimizado metodologías necesarias para las rutas sintéticas exploradas y se han conseguido introducir nuevos grupos funcionales en este tipo de estructuras.
Se han sintetizado 4 moléculas, que se han enviado a testar frente a las cinasas MNK1 y MNK2.
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