|
Autor/a
Molina Gutiérrez, Cristina
|
Abstract
Les mutacions al gen IDH1 es troben en aproximadament el 20% dels pacients amb colangiocarcinoma intrahepàtic (iCCA). Avui dia, la recerca de teràpies eficients per a aquests tumors és un gran desafiament a causa de la seva heterogeneïtat i presentació de símptomes inespecífics i tardans amb pronòstic desfavorable. Alguns estudis suggereixen que els tumors amb mutació IDH1 poden tenir una deficiència a la via de reparació de ruptura de doble fil (DSB) de l'ADN d'alta fidelitat, coneguda com a reparació per recombinació homòloga (HRR).
Per tant, plantegem la hipòtesi que l‟avaluació de la capacitat de reparació de l‟ADN en tumors amb mutació IDH1 podria ajudar a definir si l‟ús d‟agents dirigits a la via HRR, com els inhibidors de PARP (PARPi), podria ser una estratègia terapèutica nova per a iCCA.
Avaluem la funcionalitat de la via HRR amb la prova RAD51predict en cèl·lules tumorals de tipus salvatge (WT) i mutades a IDH1 (IDH1-mut) obtingudes usant sistemes in vivo i in vitro. En particular, línies cel·lulars disponibles comercialment (HuCCT1 WT i Snu1079 IDH1-mut), models de xenoempelt tumoral derivat del pacient (PDX) (12 WT i 7 IDH1-mut) i mostres de pacients (2 WT i 4 IDH1-mut, sent 1 mostra primàries sense tractar i 5 mostres preses després de la quimioteràpia). RAD51predict és un assaig basat en immunofluorescència capaç de determinar l'estat de la via HRR i predir la resposta a PARPi. La deficiència funcional de HRR (HRD) es va predefinir amb un score RAD51 ≤10% (RAD51-baixa).
Les nostres dades suggereixen que HRD no és una característica comuna de les cèl·lules tumorals mutades a IDH1. De fet, totes les línies cel·lulars, mostres de PDX i mostres de pacients, independentment de l'estat d'IDH1, van mostrar scores alts a RAD51, cosa que indica una bona capacitat per reparar l'ADN. Només una mostra d'un pacient portador d'una mutació BRCA2, un gen essencial a HRR, va ser RAD51-low i, per tant, HRD.
La detecció de focus RAD51 en tumors amb mutació IDH1 indica una funció correcta de HRR en colangiocarcinoma intrahepàtic prèviament tractats amb quimioteràpia. Els nostres resultats suggereixen que la teràpia PARPi no beneficiaria els pacients avançats i tractats prèviament. L'estudi de la funció HRR en el context primerenc de la malaltia no tractada està en curs.
|
|
