|
Author
Pascual Castells, Jana
|
Abstract
En el món occidental la segona causa mortal principal és el càncer. Tot i els avenços dels últims anys en diagnòstics i tractaments, el tant per cent de supervivència dels pacients que pateixen càncer segueix sent pobre. Les opcions de tractament estàndard del càncer han estat la cirurgia, quimioteràpia, radioteràpia i teràpia endocrina. Aquests tractaments han millorat la supervivència en varis tipus de tumors sòlids però la resistència als fàrmacs han sigut les majors causes de mortalitat. Per altre banda, els avenços científics dels darrers anys han permès millorar la comprensió de la biologia del càncer.
Les proteïnes tirosina-cinases (PTK) duen a terme una funció molt important en la carcinogènesi humana i per tant és un camp de recerca molt important en química mèdica. És a dir, degut a que aquest tipus de proteïnes estan implicades en el creixement tumoral s’han iniciat varies rutes de investigació per a inhibir les tirosina-cinases. Aquestes àrees de investigació es centren en el desenvolupament d’inhibidors de tirosina-cinases per teràpia de càncer.
El Grup de Química Farmacèutica (GQF) d’IQS porta molt anys desenvolupant inhibidors de tirosina-cinasa d’estructura central pirido[2,3-d]pirimidina. Concretament la 4-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(fenilamino)pirido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ona (20) va resultar molt atractiva degut a la seva alta capacitat inhibidora en front de diverses línies cel·lulars tumorals en assaigs in vitro. Però al passar a assaigs in vivo es va observar una baixa activitat relacionada a una biodisponibilitat, segurament degut a un ràpid metabolisme i eliminació de l’organisme. En un estudi amb microsomes hepàtics de rata i posterior anàlisi per HPLC-MS, es va poder observar la formació d’un metabòlit principal en hidroxilar-se l’estructura 20 en algun punt de l’anell anilínic. Amb l’objectiu de conèixer el punt exacte d’oxidació i així poder bloquejar aquest metabolisme tan ràpid mitjançant una modificació estructural sobre 20, en el present treball s’ha desenvolupat una ruta sintètica per a l’obtenció dels dos metabòlits més probables, és a dir les molècules 18 i 19 on els grups hidroxil estan situats en l’anell anilínic en posició orto i para.
|
|
