|
Autor/a
Nogué i Ansón, Clara
|
Abstract
Els càncers rars, se solen classificar com a malalties rares (aquelles que afecten a menys de 5 persones de cada 10.000 a la UE) que, degut a la baixa incidència i al cost i la complexitat de les investigacions, estan poc estudiades. Malgrat que el càncer sol ser esporàdic, al voltant del 10% dels casos tenen un component hereditari que explica l’existència de síndromes de càncer hereditari. Aquestes síndromes rares en la població expliquen al voltant del 5 al 10% de tots els càncers. Principalment, les síndromes rares tenen un patró d’herència autosòmica dominant i són causades per mutacions a la línia germinal que causen la pèrdua de funció en els gens supressors de tumors que segueixen el model de two hits de Kudson. En concret, aquest projecte se centra en les síndromes causades per una mutació a la línia germinal associades a la ruta de biogènesis dels microARN.
La síndrome amb mutacions a la línia germinal en el DICER1, involucrat en la biogènesis dels miARN es coneix com a síndrome de DICER1 que inclou un ampli espectre de tumors benignes així com càncers rars de baixa incidència on el fenotip més freqüent és el goll multinodular familiar. Fins aquest any, el DICER1 era l’únic gen de susceptibilitat per al goll multinodular. Recentment una única variant patogènica germinal en el microprocessador nuclear DGCR8 (c.1552G>A;p.E518K) publicada per Rivera et al,. 2019 que, alhora és una hotspot en els tumors de Wilms, ha estat identificada com un al·lel de susceptibilitat a la malaltia i s’ha descobert que és responsable del goll multinodular juntament amb schwannomatosis perifèrica mitjançant l’estudi del seu desenvolupament en els portadors afectats en les tres generacions d’una família. Aquest fet, va destacar el paper clau que jugaven els microARN en el desenvolupament i manteniment de la glàndula tiroide.
En la recerca per aclarir el fenotip associat amb les variants de la línia germinal del DGCR8, s’ha estès l’estudi a nous casos amb fenotips susceptibles de la malaltia. S’ha dut a terme la seqüenciació de l’exoma de la línia germinal del tres nous casos y actualment estem reunint tumors. En el Cas 1, s’ha trobat un heterozigot per a la nova variant (c.1552G>A;p.E518K) que ha desenvolupat nòduls a les tiroides i càncer de tiroides, com els que tenen alteracions a la línia germinal de DICER1 a més a més de múltiples schwannomes perifèrics. Degut a la identificació d’aquest cas hem confirmat l’associació d’aquesta variant amb el desenvolupament de goll multinodular familiar i la schwannomatosis en un pacient no relacionat. Aquest fet obre noves incògnites en relació a les variants patogèniques al DGCR8 i els múltiples fenotips associats a aquesta o, si existeixen fenotips no associats al càncer.
El segon objectiu del projecte comporta la caracterització del DGCR8- c.1552G>A;p.E518K mutant a nivell d’interacció de proteïna. Per a això, hem analitzat les dades d’una caracterització proteòmica de la xarxa d’interaccions de la proteïna DGCR8 wild type i la proteïna DGCR8-p.E518K. Es van analitzar 94 interactors pròxims al DGCR8 wt y mutant y s’ha identificat a quines vies, funcions i teixits estaven involucrats per a obtenir finalment els primers quatre candidats (EIF6, EEF1A2, SMARCA1 e YTHDF3) que seran validats en primer lloc al laboratori.
|
|
